nouvèl

Iminoterapi pote chanjman revolisyonè nan tretman timè malfezan yo, men toujou gen kèk pasyan ki pa ka benefisye. Se poutèt sa, yo bezwen byomarkè apwopriye ijan nan aplikasyon klinik yo pou predi efikasite iminoterapi a, pou maksimize efikasite epi evite toksisite ki pa nesesè.

Biomarkè apwouve pa FDA a

Ekspresyon PD-L1. Evalyasyon nivo ekspresyon PD-L1 pa imunoistochimi (IHC) bay nòt pwopòsyon timè a (TPS), ki se pousantaj selil timè ki gen koulè manbràn pasyèl oswa konplètman nan nenpòt entansite nan selil timè ki siviv. Nan esè klinik yo, tès sa a sèvi kòm yon tès dyagnostik oksilyè pou tretman kansè nan poumon ki pa ti selil (NSCLC) avanse ak pembrolizumab. Si TPS echantiyon an ≥ 1%, yo konsidere ekspresyon PD-L1; TPS ≥ 50% endike yon ekspresyon PD-L1 ki wo. Nan premye esè Faz 1 la (KEYNOTE-001), to repons pasyan yo nan sougwoup PD-L1 TPS>50% ki itilize pembrolizumab te 45.2%, alòske kèlkeswa TPS la, to repons tout pasyan ki resevwa tretman inibitè pwen kontwòl iminitè (ICI) sa a te 19.4%. Esè faz 2/3 ki te vin apre a (KEYNOTE-024) te plase owaza pasyan ki te gen PD-L1 TPS>50% pou resevwa pembrolizumab ak chimyoterapi estanda, epi rezilta yo te montre yon amelyorasyon siyifikatif nan siviv jeneral (OS) nan pasyan ki te resevwa tretman pembrolizumab.

Sepandan, aplikasyon PD-L1 nan predi repons ICI limite pa plizyè faktè. Premyèman, papòt optimal pou diferan kalite kansè varye. Pa egzanp, yo ka itilize Pabolizumab lè ekspresyon timè PD-L1 nan pasyan ki gen kansè nan vant, kansè nan èzofaj, kansè nan blad pipi ak kansè nan poumon se 1%, 10% ak 50% respektivman. Dezyèmman, evalyasyon popilasyon selilè ekspresyon PD-L1 la varye selon kalite kansè a. Pa egzanp, tretman kansè selil eskamèz ki repete oswa metastatik nan tèt ak kou a ka chwazi pou itilize yon lòt metòd tès apwouve pa FDA, Comprehensive Positive Score (CPS). Twazyèmman, prèske pa gen okenn korelasyon ant ekspresyon PD-L1 nan divès kansè ak repons ICI, sa ki endike ke background timè a ka yon faktè kle nan predi byomarkè ICI. Pa egzanp, dapre rezilta tès CheckMate-067 la, valè prediktif negatif ekspresyon PD-L1 nan melanom se sèlman 45%. Finalman, plizyè etid te jwenn ke ekspresyon PD-L1 pa konsistan atravè diferan lezyon timè nan yon sèl pasyan, menm nan menm timè a. An rezime, byenke premye esè klinik NSCLC yo te pouse rechèch sou ekspresyon PD-L1 kòm yon posib byomarkè prediktif, itilite klinik li nan diferan kalite kansè rete enkoni.

Chaj mitasyon timè a. Yo te itilize Chaj Mitasyon Timè a (TMB) kòm yon endikatè altènatif pou imunogenisite timè a. Selon rezilta esè klinik KEYNOTE-158 la, pami 10 kalite timè solid avanse ki te trete ak pembrolizumab, pasyan ki te gen omwen 10 mitasyon pa megabaz (TMB ki wo) te gen yon to repons ki pi wo pase sa yo ki te gen TMB ki ba. Li enpòtan pou note ke nan etid sa a, TMB te yon prediktè PFS, men li pa t kapab predi OS.

Repons terapi iminitè a sitou kondwi pa rekonesans lenfosit T yo de nouvo antijèn. Iminojenisite ki asosye avèk yon TMB ki pi wo depann tou de plizyè faktè, tankou neoantijèn timè a prezante pa timè a; Sistèm iminitè a rekonèt neoantijèn timè yo; Kapasite lame a pou inisye repons espesifik antijèn. Pa egzanp, done yo sijere ke timè ki gen pi gwo enfiltrasyon kèk selil iminitè yo ka aktyèlman gen anplifikasyon klon lenfosit T regilatè inibitè (Treg). Anplis de sa, seri TMB a ka diferan de potansyèl neoantijèn TMB yo, paske sit egzak mitasyon an jwe tou yon wòl enpòtan; Mitasyon ki medyatè diferan chemen prezantasyon antijèn ka afekte prezantasyon (oswa non prezantasyon) nouvo antijèn bay sistèm iminitè a, sa ki endike ke karakteristik intrinsèk ak iminolojik timè a dwe konsistan pou pwodui repons ICI optimal.

Kounye a, yo mezire TMB atravè sekansaj nouvo jenerasyon (NGS), ki ka varye selon diferan enstitisyon yo (entènman) oswa platfòm komèsyal yo itilize. NGS gen ladan l sekansaj ègzòm konplè (WES), sekansaj jènòm konplè, ak sekansaj siblé, ki ka jwenn nan tisi timè ak ADN timè ki sikile nan san (ctDNA). Li enpòtan pou note ke diferan kalite timè gen yon pakèt TMB, ak timè imunogenik tankou melanom, NSCLC, ak karsinom selil skameuz ki gen pi wo nivo TMB yo. Menm jan an tou, metòd deteksyon ki fèt pou diferan kalite timè gen diferan definisyon sou valè papòt TMB. Nan etid NSCLC, melanom, karsinom urotelyal, ak kansè nan poumon ti selil, metòd deteksyon sa yo itilize diferan metòd analiz (tankou deteksyon WES oswa PCR pou kantite espesifik jèn ki gen rapò) ak papòt (TMB wo oswa TMB ba).

Mikrosatelit yo trè enstab. Mikrosatelit trè enstab (MSI-H), kòm yon byomarkè pankansè pou repons ICI, gen pèfòmans ekselan nan predi efikasite ICI nan divès kansè. MSI-H se yon rezilta domaj reparasyon mismatch (dMMR), ki mennen nan yon gwo to mitasyon, espesyalman nan rejyon mikrosatelit yo, sa ki lakòz pwodiksyon yon gwo kantite nouvo antijèn epi finalman deklanche yon repons iminitè klonal. Akòz gwo chay mitasyon ki koze pa dMMR, timè MSI-H yo ka konsidere kòm yon kalite timè ki gen gwo chay mitasyon (TMB). Baze sou rezilta esè klinik KEYNOTE-164 ak KEYNOTE-158 yo, FDA a apwouve pembrolizumab pou tretman timè MSI-H oswa dMMR. Sa a se youn nan premye medikaman pankansè apwouve pa FDA a ki baze sou byoloji timè olye de istoloji.

Malgre siksè siyifikatif yo, genyen tou pwoblèm pou konnen lè w ap itilize estati MSI a. Pa egzanp, jiska 50% nan pasyan ki gen kansè kolorektal dMMR pa gen okenn repons a tretman ICI, sa ki souliye enpòtans lòt karakteristik nan predi repons lan. Lòt karakteristik intrinsèk nan timè yo ke platfòm deteksyon aktyèl yo pa ka evalye ka faktè ki kontribye. Pa egzanp, te gen rapò ki montre ke pasyan ki gen mitasyon nan jèn ki kode sou-inite katalitik enpòtan nan polimeraz delta (POLD) oswa polimeraz ε (POLE) nan rejyon ADN nan manke fidelite replikasyon epi yo montre yon fenotip "super mitasyon" nan timè yo. Gen kèk nan timè sa yo ki gen yon enstabilite mikrosatelit ki ogmante anpil (kidonk yo fè pati MSI-H), men pwoteyin reparasyon erè-alè yo pa manke (kidonk yo pa dMMR).

Anplis de sa, menm jan ak TMB, MSI-H afekte tou pa nouvo kalite antijèn ki pwodui pa enstabilite mikrosatelit, rekonesans lame a nan nouvo kalite antijèn, ak repons sistèm iminitè lame a. Menm nan timè tip MSI-H, yo idantifye yon gwo kantite mitasyon nikleotid sèl kòm mitasyon pasaje (mitasyon ki pa chofè). Se poutèt sa, konte sèlman sou kantite mikrosatelit yo idantifye nan timè a pa sifi; Kalite mitasyon reyèl la (idantifye atravè pwofil mitasyon espesifik) ka amelyore pèfòmans prediksyon byomarkè sa a. Anplis de sa, se sèlman yon ti pwopòsyon pasyan kansè yo ki fè pati timè MSI-H, sa ki endike bezwen aktyèl la pou byomarkè ki pi lajman aplikab. Se poutèt sa, idantifye lòt byomarkè efikas pou predi efikasite ak gide jesyon pasyan rete yon domèn rechèch enpòtan.

Rechèch sou byomarkè ki baze sou òganizasyon

Etandone mekanis aksyon ICI a se pou ranvèse sipresyon selil iminitè yo olye pou l vize dirèkteman chemen intrinsèk selil timè yo, plis rechèch ta dwe konsantre sou analize sistematik anviwònman kwasans timè a ak entèraksyon ant selil timè yo ak selil iminitè yo, sa ki ka ede klarifye faktè ki afekte repons ICI a. Anpil gwoup rechèch te etidye karakteristik timè oswa iminitè nan kalite tisi espesifik, tankou karakteristik mitasyon jèn timè ak iminitè, defisi prezantasyon antijèn timè, oswa sant oswa agregasyon iminitè miltiselilè (tankou estrikti lenfoid tèsyè), ki ka predi repons a iminoterapi.

Chèchè yo te itilize NGS pou sekansye ègzòm timè a ak sistèm iminitè a ansanm ak transkriptòm tisi pasyan yo anvan ak apre tretman ICI, epi yo te fè analiz imaj espasyal. Lè yo te itilize plizyè modèl entegre, konbine avèk teknik tankou sekansaj yon sèl selil ak imaj espasyal, oswa modèl milti-omik, kapasite prediksyon rezilta tretman ICI yo te amelyore. Anplis de sa, yon metòd konplè pou evalye siyal iminitè timè yo ak karakteristik timè intrinsèk yo te montre tou yon kapasite prediksyon ki pi solid. Pa egzanp, yon metòd sekansaj pakèt konplè ki mezire an menm tan karakteristik timè ak sistèm iminitè yo siperyè yon sèl varyab analitik. Rezilta sa yo mete aksan sou nesesite pou simile efikasite ICI nan yon fason ki pi konplè, ki gen ladan enkòpore rezilta evalyasyon kapasite iminitè lame a, karakteristik timè intrinsèk yo, ak konpozan iminitè timè yo nan pasyan endividyèl yo pou pi byen predi ki pasyan ki pral reponn a iminoterapi.

Etandone konpleksite enkòporasyon faktè timè ak lame nan rechèch sou byomarkè, ansanm ak bezwen potansyèl pou entegrasyon longitudinal karakteristik mikwoanviwònman iminitè yo, moun yo te kòmanse eksplore byomarkè yo lè l sèvi avèk modèl òdinatè ak aprantisaj otomatik. Kounye a, gen kèk reyalizasyon rechèch inovatè ki parèt nan domèn sa a, ki endike lavni onkoloji pèsonalize avèk asistans aprantisaj otomatik.

Defi byomarkè ki baze sou tisi yo rankontre

Limit metòd analiz yo. Gen kèk byomarkè enpòtan ki fonksyone byen nan sèten kalite timè, men pa nesesèman nan lòt kalite timè. Malgre ke karakteristik jèn espesifik timè yo gen yon kapasite prediksyon ki pi fò pase TMB ak lòt moun, yo pa ka itilize pou dyagnostik tout timè yo. Nan yon etid ki te vize pasyan NSCLC yo, yo te jwenn ke karakteristik mitasyon jèn yo te pi prediksyon efikasite ICI pase TMB ki wo (≥ 10), men plis pase mwatye nan pasyan yo pa t kapab detekte karakteristik mitasyon jèn yo.

Eterogeneite timè. Metòd byomarkè ki baze sou tisi a sèlman pran echantiyon nan yon sèl sit timè, sa vle di evalyasyon pati espesifik timè yo ka pa reflete avèk presizyon ekspresyon jeneral tout timè yo nan pasyan an. Pa egzanp, etid yo te jwenn eterogeneite nan ekspresyon PD-L1 ant ak nan timè yo, epi pwoblèm menm jan an egziste ak lòt makè tisi.

Akòz konpleksite sistèm byolojik yo, anpil byomarkè tisi yo te konn itilize anvan yo te ka twò senplifye. Anplis de sa, selil ki nan mikwoanviwònman timè a (TME) anjeneral mobil, kidonk entèraksyon yo parèt nan analiz espasyal la ka pa reprezante vrè entèraksyon ki genyen ant selil timè yo ak selil iminitè yo. Menm si byomarkè yo ka idealman reprezante tout anviwònman timè a nan yon moman espesifik, sib sa yo ka toujou pwovoke epi chanje dinamikman sou tan, sa ki endike ke yon sèl imaj nan yon moman ka pa reprezante chanjman dinamik byen.

Eterogeneite pasyan yo. Menm si yo detekte chanjman jenetik li te ye ki gen rapò ak rezistans ICI, gen kèk pasyan ki gen byomarkè rezistans li te ye ki ka toujou benefisye, petèt akòz eterogeneite molekilè ak/oswa iminitè nan timè a ak nan diferan sit timè yo. Pa egzanp, defisyans β 2-mikroglobulin (B2M) ka endike yon rezistans dwòg nouvo oswa akeri, men akòz eterogeneite defisyans B2M ant moun ak nan timè yo, ansanm ak entèraksyon mekanis ranplasman rekonesans iminitè nan pasyan sa yo, defisyans B2M ka pa predi fòtman rezistans dwòg endividyèl. Se poutèt sa, malgre prezans defisyans B2M, pasyan yo ka toujou benefisye de terapi ICI.

Biomarkè longitudinal ki baze sou òganizasyon
Ekspresyon byomarkè yo ka chanje sou tan epi avèk enpak tretman an. Evalyasyon estatik ak endividyèl timè yo ak imunobyoloji yo ka inyore chanjman sa yo, epi chanjman nan TME timè a ak nivo repons iminitè lame a ka inyore tou. Plizyè etid montre ke jwenn echantiyon anvan ak pandan tretman an ka idantifye chanjman ki gen rapò ak tretman ICI avèk plis presizyon. Sa a mete aksan sou enpòtans evalyasyon byomarkè dinamik.

Byomarkè ki baze sou san
Avantaj analiz san an chita nan kapasite li genyen pou evalye byolojikman tout lezyon timè endividyèl yo, sa ki reflete lekti mwayèn olye de lekti sit espesifik, sa ki fè li patikilyèman apwopriye pou evalye chanjman dinamik ki gen rapò ak tretman an. Anpil rezilta rechèch montre ke itilizasyon ADN timè sikile (ctDNA) oswa selil timè sikile (CTC) pou evalye maladi rezidyèl minimòm (MRD) ka gide desizyon tretman yo, men tès sa yo gen enfòmasyon limite sou predi si pasyan yo ka benefisye de iminoterapi tankou ICI. Se poutèt sa, tès ctDNA a bezwen konbine avèk lòt metòd pou mezire aktivasyon iminitè oswa kapasite iminitè lame a. Nan sans sa a, yo fè pwogrè nan imunofenotipaj selil mononikleyè san periferik (PBMC) ak analiz pwoteyomik vesikil ekstraselilè ak plasma. Pa egzanp, soutip selil iminitè periferik yo (tankou selil CD8+T yo), gwo ekspresyon molekil pwen kontwòl iminitè yo (tankou PD1 sou selil CD8+T periferik yo), ak nivo elve divès pwoteyin nan plasma (tankou CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, ak VEGFA) tout ka sèvi kòm sipleman efikas pou ko-byomarkè dinamik ctDNA yo. Avantaj nouvo metòd sa yo se yo ka evalye chanjman nan timè a (menm jan ak chanjman detekte pa ctDNA) epi yo ka revele tou chanjman nan sistèm iminitè pasyan an.

Radyomik
Faktè prediktif done imaj yo ka efektivman simonte limitasyon echantiyonaj byomarkè tisi ak byopsi, epi yo ka obsève timè a an antye ak lòt sit metastatik posib nan nenpòt ki moman. Se poutèt sa, yo ka vin yon pati enpòtan nan byomarkè dinamik ki pa anvayisan nan lavni. Radyomik Delta ka kalkile kantitativman chanjman nan plizyè karakteristik timè (tankou gwosè timè) nan diferan moman, tankou anvan ak apre tretman ICI, pandan tretman, ak swivi ki vin apre. Radyomik Delta pa ka sèlman predi repons inisyal oswa ditou nan tretman bonè, men tou idantifye rezistans akeri a ICI an tan reyèl epi kontwole nenpòt repetition apre yon remisyon konplè. Modèl imaj ki devlope atravè teknoloji aprantisaj machin nan menm pi bon pase estanda RECIST tradisyonèl la nan predi repons tretman ak posib evènman negatif. Rechèch aktyèl la endike ke modèl radyomik sa yo gen yon zòn anba koub la (AUC) jiska 0.8 a 0.92 nan predi repons terapi iminitè.

Yon lòt avantaj radyomik se kapasite li genyen pou idantifye avèk presizyon fo pwogresyon. Modèl radyomik ki konstwi atravè aprantisaj otomatik la ka distenge efektivman ant vrè pwogresyon ak fo pwogresyon lè li mezire ankò done CT oswa PET pou chak timè, ki gen ladan faktè tankou fòm, entansite ak teksti, ak yon AUC 0.79. Modèl radyomik sa yo ka itilize nan lavni pou evite yon fen tretman twò bonè akòz move jijman sou pwogresyon maladi a.

Mikwobyota entesten an
Yo prevwa byomarkè mikwobyota entesten yo ka predi repons ki genyen nan tretman ICI a. Anpil etid montre ke yon mikwobyota entesten espesifik gen yon relasyon sere avèk repons divès kalite kansè nan tretman ICI. Pa egzanp, nan pasyan ki gen melanom ak kansè nan fwa, abondans bakteri Ruminococcaceae asosye avèk repons iminoterapi PD-1. Anrichisman Akkermansia muciniphila komen nan pasyan ki gen kansè nan fwa, kansè nan poumon, oswa karsinom selil ren, ki reyaji byen nan tretman ICI.

Anplis de sa, nouvo modèl aprantisaj otomatik la ka endepandan de kalite timè yo epi asosye sèten kalite bakteri nan trip yo ak repons ki bay imunoterapi a. Gen lòt etid ki revele tou wòl espesifik ke chak gwoup bakteri jwe nan reglemante sistèm iminitè lame a, pou plis eksplore kijan pou anpeche oswa ankouraje chape selil kansè yo.

Terapi neoadjuvan
Evalyasyon dinamik byoloji timè a ka gide estrateji tretman klinik ki vin apre yo. Esè terapi neoadjuvan an ka evalye efè terapetik la atravè remisyon patolojik nan echantiyon chirijikal yo. Nan tretman melanom, repons patolojik prensipal la (MPR) asosye avèk to siviv san repetisyon. Nan esè PRADO a, chèchè yo detèmine pwochen mezi entèvansyon klinik yo, tankou chiriji ak/oswa terapi adjuvan, ki baze sou done remisyon patolojik espesifik pasyan an.

Pami divès kalite kansè, plizyè nouvo opsyon terapi adjuvan toujou pa gen okenn konparezon dirèk. Se poutèt sa, chwa ant monoterapi iminoterapi oswa terapi konbinezon souvan deside ansanm pa doktè ki ap swiv la ak pasyan an. Kounye a, chèchè yo te devlope yon karakteristik interferon gama (IFN gama) ki gen 10 jèn kòm yon byomarkè pou predi remisyon patolojik nan melanòm apre terapi neoadjuvan. Yo te entegre karakteristik sa yo tou nan yon algorithm pou chwazi pasyan ki gen repons fò oswa fèb a terapi neoadjuvan. Nan yon etid swivi ki rele DONIMI, chèchè yo te itilize nòt sa a, konbine avèk yon analiz ki pi konplèks, pa sèlman pou predi repons tretman an, men tou pou detèmine ki pasyan melanòm etap III ki bezwen adisyon inibitè histone deasetilaz (HDACi) pou amelyore repons a tretman ICI neoadjuvan.

Modèl timè ki sòti nan pasyan yo
Modèl timè in vitro yo gen potansyèl pou predi repons espesifik pasyan yo. Kontrèman ak platfòm in vitro ki itilize pou analiz spectre repons dwòg nan kansè ematolojik yo, timè solid yo fè fas ak pi gwo defi akòz mikwoestrikti timè inik yo ak entèraksyon iminitè timè yo. Kilti selil timè senp pa ka fasilman repwodui karakteristik konplèks sa yo. Nan ka sa a, ògàn ki sanble ak timè oswa chip ògàn ki soti nan pasyan yo ka konpanse pou limitasyon estriktirèl sa yo, paske yo ka prezève estrikti selil timè orijinal la epi simile entèraksyon ak selil iminitè lenfoid ak myeloid pou evalye repons ICI nan yon fason espesifik pou pasyan an, kidonk repwodui karakteristik byolojik yo avèk plis presizyon nan yon anviwònman twa dimansyon ki pi reyalis.

Plizyè etid inovatè nan peyi Lachin ak Etazini te adopte nouvo modèl timè twa dimansyon in vitro sa a ki gen gwo fidelite. Rezilta yo montre ke modèl sa yo ka efektivman predi repons kansè nan poumon, kansè nan kolon, kansè nan tete, melanom ak lòt timè a ICI. Sa a poze fondasyon pou plis verifikasyon ak estandarizasyon pèfòmans prediksyon modèl sa yo.