nouvèl

Iperlipidemi melanje karakterize pa nivo lipoprotein ki gen dansite ba (LDL) ak lipoprotein ki rich an trigliserid nan plasma, sa ki ogmante risk pou maladi kadyovaskilè aterosklerewotik nan popilasyon pasyan sa a.
ANGPTL3 inibi lipoprotein lipaz ak andosepyaz, osi byen ke absòpsyon lipoprotein rich an trigliserid pa fwa a. Moun ki te pote varyant inaktive ANGPTL3 la te gen pi ba nivo trigliserid, kolestewòl LDL, kolestewòl lipoprotein dansite wo (HDL), ak kolestewòl ki pa HDL, osi byen ke yon pi ba risk pou maladi kadyovaskilè aterosklerewotik. zodasiran se yon ti medikaman ARN entèfere (RNAi) ki vize ekspresyon ANGPTL3 nan fwa a.

Iperlipidemi melanje refere a nivo ki wo nan kolestewòl lipoprotein ki gen dansite ki ba (LDL-C) ak lipoprotein ki rich an trigliserid. Lipoprotein ki rich an trigliserid (ki gen ladan kilomikron, lipoprotein ki gen dansite ki ba anpil (VLDL), ak kolestewòl rezidyèl) jwe yon wòl enpòtan nan devlopman maladi aterosklerewotik. Pa gen okenn tretman efikas pou iperlipidemi melanje.
Yo konnen Bates pou diminye nivo trigliserid (TG), men rediksyon an limite. An menm tan, medikaman ki diminye TG tankou Bates (tankou asid asetik eikosapentaenoik, elatriye) pa gen okenn efè siyifikatif sou risk maladi aterosklerotik ki koze pa nivo kolestewòl rezidyèl ki wo. Anplis de sa, etid anvan yo nan pasyan ki deja ap pran statin te montre ke medikaman konbine ki diminye TG pa diminye risk evènman kadyovaskilè. Faktè sa yo fè tretman ipèlipidemi melanje a trè difisil.
ANGPTL3 (pwoteyin ki sanble ak anjyopoyetin 3) kontwole metabolis lipid ak lipoprotein, tankou TG ak kolestewòl ki pa lipoprotein dansite wo (HDL-C), lè li inibi yon fason reversib lipaz lipoprotein, andosepyaz, ak reseptè lipoprotein dansite ba (LDL) pou absòpsyon lipoprotein epatik ki depann de reseptè lipoprotein dansite ba (LDL). Yo te jwenn ke varyant inaktivasyon ANGPTL3 la mennen nan yon ogmantasyon nan aktivite lipaz lipoprotein ak andosepyaz, ki an vire mennen nan nivo lipoprotein plasma ki ba nan pifò ka yo. Sa yo enkli lipoprotein ki rich an trigliserid (tankou chilomikron, kolestewòl rezidyèl, VLDL, lipoprotein dansite mwayen [IDL]), LDL, lipoprotein dansite wo (HDL), lipoprotein (a), ak konpozan kolestewòl yo. Moun eterozigòt ki pote varyant sa a gen yon risk apeprè 40% redwi pou maladi aterosklerewotik, epi yo pa jwenn okenn fenotip klinik negatif. ANGPTL3 eksprime nan fwa a, epi terapi silansyasyon jèn ki vize mRNA li a, ke yo rekonèt kòm dwòg ti ARN entèfere (siRNA), se yon tretman ibrid pwomèt pou ipèrlipidemi.
Nan dat 12 septanm 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) te pibliye yon etid ARCHES 2 ki konfime ke dwòg siRNA zodasiran an te siyifikativman redwi nivo TG nan pasyan ki gen ipèlipidemi melanje [1]. ARCHES-2 se yon esè faz 2b eksplorasyon dòz-ranje, doub avèg, kontwole pa plasebo. Yon total 204 pasyan ki gen ipèlipidemi melanje (nivo TG a jeun 150-499 mg/dL, nivo LDL-C ³70 mg/dL oswa nivo ki pa HDL-C ³100 mg/dL) te enskri. Yo te divize an gwoup zodasiran 50 mg, gwoup 100 mg, gwoup 200 mg ak gwoup kontwòl plasebo. Pasyan yo te resevwa piki soukutane nan semèn 1 ak 12, epi yo te resevwa pwofilaksi swivi jiska semèn 36.
Prensipal pwen final la se te pousantaj chanjman nan TG soti nan nivo debaz rive nan semèn 24. Etid la te jwenn ke nan semèn 24, nivo TG nan gwoup zodasiran an te siyifikativman redwi nan yon fason ki depann de dòz la (nivo TG nan chak gwoup dòz te redwi pa 51, 57 ak 63 pwen pousantaj, respektivman, konpare ak sa yo ki nan gwoup plasebo a) (P<0.001 pou tout konparezon yo). ANGPTL3 te diminye tou pa 54 pwen pousantaj, 70 pwen pousantaj ak 74 pwen pousantaj, respektivman. Nivo ki pa HDL-C yo te diminye pa 29 pwen pousantaj, 29 pwen pousantaj, ak 36 pwen pousantaj, nivo apolipoprotein B yo te diminye pa 19 pwen pousantaj, 15 pwen pousantaj, ak 22 pwen pousantaj, epi nivo LDL-C yo te diminye pa 16 pwen pousantaj, 14 pwen pousantaj, ak 20 pwen pousantaj, respektivman, epi rezilta sa yo te pèsiste jiska 36yèm semèn nan. Nan semèn 24, zodasiran...
Nan 88% pasyan nan gwoup 200 mg la, TG a jeun te tonbe nan limit nòmal la.

Flèch wouj nan jou 1 ak 12 yo endike administrasyon zodasiran oswa plasebo.

Nivo TG a jeun yo te diminye rive nan nòmal nan semèn 24 la (150
mg/dL oubyen mwens)
Chak poto reprezante yon pasyan.

Etid la te obsève tou ke yo te san danje pou yo pran yo nan tout gwoup dòz yo, sèlman 2 pasyan te kite etid la akoz efè segondè (1 nan gwoup plasebo a ak 1 nan gwoup 100 mg yo nan gwoup yo te resevwa yo). Tout efè segondè grav nan gwoup yo te refè nan fen etid la, epi te gen yon lanmò nan gwoup plasebo a. Sèl efè segondè ki te enkyete a se te yon ogmantasyon nan HBA1c nan gwoup yo te resevwa 200 mg yo nan konpare ak plasebo a (chanjman mwayèn depi kòmansman etid la rive nan semèn 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% nan pasyan ki te gen dyabèt deja). Pasyan ki pa t gen dyabèt yo te 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%).
An patikilye, prèske tout pasyan ki te nan etid la (96%) t ap resevwa tretman ak statin (37% ladan yo te statin ki te resevwa gwo dòz), 1% t ap resevwa tretman ak yon inibitè subtilysin 9 ki konvèti anzim proprotein (PCSK9i), epi 21% t ap resevwa tretman ak fibrat. Se poutèt sa, adisyon zodasiran sou baz rejim tretman konvansyonèl aktyèl la toujou reyalize efè konsiderab pou bese lipid, sa ki bay yon nouvo rejim pou tretman ipèlipidemi melanje nan lavni.
Nan semèn 24 la, dòz maksimòm 200 mg yo nan etid la te diminye nivo kolestewòl rezidyèl la pa 34.4 mg/dL konpare ak plasebo a. Baze sou modèl aktyèl yo, rediksyon sa a espere diminye gwo evènman negatif kadyak yo pa 20 pousan. Zodasiran gen potansyèl pou yo itilize li kòm yon monoterapi pou tout konpozan lipoprotein yo pou diminye risk evènman kadyovaskilè nan pasyan yo. Se poutèt sa, plis rechèch nesesè pou detèmine potansyèl medikaman sa a nan diminye risk maladi aterosklerewotik.
Etid MUIR Faz 2b a, doub avèg, randomize, kontwole pa plasebo, ki te pibliye an menm tan nan NEJM, te itilize yon lòt medikaman siRNA, plozasiran, pou trete ipèlipidemi melanje [2]. plozasiran fèt pou diminye ekspresyon APOC3, jèn ki kode apolipoprotein C3 (APOC3), yon regilatè metabolis TG, nan fwa a, kidonk diminye nivo TG ak kolestewòl rezidyèl. Rediksyon nan nivo TG ak kolestewòl rezidyèl yo obsève nan etid la te sanble ak sa yo te jwenn nan etid ARCHES-2 a. Se poutèt sa, yo espekile ke nan pasyan ki gen ipèlipidemi melanje, de medikaman yo gen efè menm jan an nan diminye nivo lipoprotein ki rich an trigliserid ak kolestewòl rezidyèl.
Rezilta de etid siRNA yo montre ke sa a se yon klas dwòg trè pwomètè ki pral pote nouvo opsyon pou tretman ipèrlipidemi melanje epi amelyore rezilta kadyovaskilè nan pasyan yo.