nouvèl

Malgre ke li relativman ra, ensidans jeneral depo lizozomal la se apeprè 1 sou chak 5,000 nesans vivan. Anplis de sa, sou prèske 70 maladi depo lizozomal yo konnen, 70% afekte sistèm nève santral la. Maladi monojèn sa yo lakòz disfonksyon lizozomal, sa ki lakòz enstabilite metabolik, deregleman pwoteyin sib mamifè rapamisin (mTOR, ki nòmalman anpeche enflamasyon), pwoblèm otofaji, ak lanmò selil nè yo. Plizyè terapi ki vize mekanis patolojik ki kache nan maladi depo lizozomal yo te apwouve oswa anba devlopman, tankou terapi ranplasman anzim, terapi rediksyon substrat, terapi chaperon molekilè, terapi jèn, koreksyon jèn, ak terapi newoprotektè.

Maladi Niemann-pick tip C a se yon maladi transpò selilè kolestewòl ki koze pa mitasyon byalelik swa nan NPC1 (95%) oswa NPC2 (5%). Sentòm maladi Niemann-Pick tip C yo enkli yon bès newolojik rapid ak fatal nan anfans, alòske fòm ki parèt nan fen jèn, jèn ak adilt yo enkli esplenomegali, paralizi supranikleyè nan je a ak ataksi serebeleuz, dizartikulasyoni ak demans pwogresif.

Nan nimewo sa a nan jounal la, Bremova-Ertl et al. rapòte rezilta yon esè kwaze doub avèg, kontwole pa plasebo. Esè a te itilize yon ajan newoprotektè potansyèl, analog asid amine N-asetil-L-lesin (NALL), pou trete maladi Niemann-Pick tip C. Yo te rekrite 60 pasyan adolesan ak granmoun ki gen sentòm epi rezilta yo te montre yon amelyorasyon siyifikatif nan nòt total la (premye pwen final) nan Echèl Evalyasyon ak Klasman Ataksi a.

Esè klinik N-asetil-DL-lesin (Tanganil), yon rasemik NALL ak n-asetil-D-lesin, sanble yo lajman motive pa eksperyans: mekanis aksyon an poko byen klè. Yo apwouve N-asetil-dl-lesin pou tretman vètij egi depi ane 1950 yo; Modèl bèt yo sijere ke dwòg la fonksyone lè li rebalanse surpolarizasyon ak depolarizasyon newòn vestibilè medyal yo. Apre sa, Strupp et al. te rapòte rezilta yon etid kout tèm kote yo te obsève amelyorasyon nan sentòm yo nan 13 pasyan ki gen ataksi serebeleuz dejeneratif ki soti nan divès etioloji, rezilta ki te relanse enterè pou yo gade dwòg la ankò.

Mekanis ki itilize pou amelyore fonksyon nè yo pa klè ankò, men rezilta yo jwenn nan de modèl sourit, youn ki gen maladi Niemann-Pick tip C ak lòt la ki gen maladi depo gangliozid GM2 Varyan O (maladi Sandhoff), yon lòt maladi lizosomal newodejeneratif, te pouse atansyon sou NALL. Espesyalman, siviv sourit Npc1-/- trete ak n-asetil-DL-lesin oswa NALL (L-enantiomè) te amelyore, alòske siviv sourit trete ak n-asetil-D-lesin (D-enantiomè) pa t amelyore, sa ki sijere ke NALL se fòm aktif medikaman an. Nan yon etid menm jan an sou maladi depo gangliozid GM2 varyan O (Hexb-/-), n-asetil-DL-lesin te lakòz yon ekstansyon lavi modès men siyifikatif nan sourit yo.

Pou eksplore mekanis aksyon n-asetil-DL-lesin, chèchè yo te envestige chemen metabolik lesin lan lè yo te mezire metabolit nan tisi serebeleuz bèt mutan yo. Nan yon modèl varyant O nan maladi depo gangliosid GM2, n-asetil-DL-lesin nòmalize metabolis glikoz ak glutamat, ogmante otofaji, epi ogmante nivo siperoksid dismitaz (yon eliminatè oksijèn aktif). Nan modèl C maladi Niemann-Pick la, yo te obsève chanjman nan metabolis glikoz ak antioksidan ak amelyorasyon nan metabolis enèji mitokondriyal. Malgre ke L-lesin se yon aktivatè mTOR pisan, pa te gen okenn chanjman nan nivo oswa fosforilasyon mTOR apre tretman ak n-asetil-DL-lesin oswa enantiomè li yo nan okenn modèl sourit.

Yo obsève efè newoprotektè NALL nan yon modèl sourit ki te sibi blesi nan sèvo akòz enpak kortikal. Efè sa yo gen ladan yo diminye makè newoenflamatwa yo, diminye lanmò selil kortikal yo, ak amelyore flux otofaji a. Apre tretman NALL la, fonksyon motè ak kognitif sourit blese yo te retabli epi gwosè lezyon an te redwi.

Repons enflamatwa sistèm nève santral la se mak prensipal pifò maladi depo lizozomal newodejeneratif yo. Si tretman NALL ka diminye newoenflamasyon an, sentòm klinik anpil, si se pa tout, maladi depo lizozomal newodejeneratif yo ka amelyore. Jan etid sa a montre, yo prevwa NALL ap gen sinèji tou ak lòt terapi pou maladi depo lizozomal.

Anpil maladi depo lizozomal yo asosye tou ak ataksi serebeleu. Selon yon etid entènasyonal ki enplike timoun ak granmoun ki gen maladi depo gangliozid GM2 (maladi Tay-Sachs ak maladi Sandhoff), ataksi te redwi epi kowòdinasyon motè amann te amelyore apre tretman NALL. Sepandan, yon gwo esè miltisantrik, doub avèg, randomize, kontwole pa plasebo te montre ke n-asetil-DL-lesin pa te klinikman efikas nan pasyan ki gen ataksi serebeleu melanje (eritè, non eritè, ak san eksplikasyon). Rezilta sa a sijere ke efikasite a ka sèlman obsève nan esè ki enplike pasyan ki gen ataksi serebeleu eritè ak mekanis aksyon ki asosye yo analize. Anplis de sa, paske NALL diminye newoenflamasyon, ki ka mennen nan blesi twomatik nan sèvo, yo ka konsidere esè NALL pou tretman blesi twomatik nan sèvo.