Prim Lasker pou Rechèch Medikal Debaz ane sa a te bay Demis Hassabis ak John Jumper pou kontribisyon yo nan kreyasyon sistèm entèlijans atifisyèl AlphaFold la ki predi estrikti twa dimansyon pwoteyin yo ki baze sou sekans premye lòd asid amine yo.
Rezilta yo rezoud yon pwoblèm ki gen lontan ap boulvèse kominote syantifik la epi yo louvri pòt pou akselere rechèch nan tout domèn byomedikal la. Pwoteyin yo jwe yon wòl esansyèl nan devlopman maladi: nan maladi alzaymè a, yo pliye epi yo fè gwoup ansanm; Nan kansè, fonksyon regilasyon yo pèdi; Nan maladi metabolik konjenital yo, yo disfonksyonèl; Nan fibwoz sistik, yo ale nan move espas nan selil la. Sa yo se sèlman kèk nan anpil mekanis ki lakòz maladi. Modèl detaye sou estrikti pwoteyin yo ka bay konfigirasyon atomik, kondwi konsepsyon oswa seleksyon molekil ki gen gwo afinite, epi akselere dekouvèt medikaman.
Jeneralman, yo detèmine estrikti pwoteyin yo pa kristalografi reyon X, rezonans mayetik nikleyè ak mikwoskopi kriyo-elektwon. Metòd sa yo chè epi yo pran anpil tan. Sa lakòz baz done estrikti pwoteyin 3D ki egziste deja ak sèlman anviwon 200,000 done estriktirèl, alòske teknoloji sekans ADN te pwodui plis pase 8 milyon sekans pwoteyin. Nan ane 1960 yo, Anfinsen et al. te dekouvri ke sekans 1D asid amine yo ka pliye espontaneman e repetitivman nan yon konfòmasyon twa dimansyon fonksyonèl (Figi 1A), epi ke "chaperon" molekilè yo ka akselere epi fasilite pwosesis sa a. Obsèvasyon sa yo mennen nan yon defi 60 ane nan byoloji molekilè: predi estrikti 3D pwoteyin yo apati sekans 1D asid amine yo. Avèk siksè Pwojè Jenòm Imen an, kapasite nou pou jwenn sekans asid amine 1D yo te amelyore anpil, e defi sa a vin pi ijan toujou.
Li difisil pou predi estrikti pwoteyin pou plizyè rezon. Premyèman, tout pozisyon twa dimansyon posib chak atòm nan chak asid amine mande anpil eksplorasyon. Dezyèmman, pwoteyin yo itilize konplemantarite nan estrikti chimik yo otank posib pou konfigire atòm yo avèk efikasite. Piske pwoteyin yo tipikman gen plizyè santèn "donatè" lyezon idwojèn (anjeneral oksijèn) ki ta dwe pre "akseptè" lyezon idwojèn nan (anjeneral azòt lye ak idwojèn), li ka trè difisil pou jwenn konformasyon kote prèske chak donatè pre akseptè a. Twazyèmman, gen egzanp limite pou fòmasyon metòd eksperimantal, kidonk li nesesè pou konprann entèraksyon twa dimansyon potansyèl ant asid amine yo sou baz sekans 1D lè l sèvi avèk enfòmasyon sou evolisyon pwoteyin ki enpòtan yo.
Yo te premye itilize fizik pou modle entèraksyon atòm yo nan rechèch pou pi bon konformasyon an, epi yo te devlope yon metòd pou predi estrikti pwoteyin yo. Karplus, Levitt ak Warshel te resevwa Pri Nobèl Chimi an 2013 pou travay yo sou simulation enfòmatik pwoteyin yo. Sepandan, metòd ki baze sou fizik yo chè an tèm de enfòmatik epi yo mande pou yon pwosesis apwoksimatif, kidonk yo pa ka predi estrikti twa dimansyon presi. Yon lòt apwòch "ki baze sou konesans" se itilize baz done estrikti ak sekans li te ye pou antrene modèl atravè entèlijans atifisyèl ak aprantisaj otomatik (IA-ML). Hassabis ak Jumper aplike eleman tou de fizik ak IA-ML, men inovasyon ak pwogrè nan pèfòmans apwòch la soti prensipalman nan IA-ML. De chèchè yo te konbine avèk kreyativite gwo baz done piblik ak resous enfòmatik nivo endistriyèl pou kreye AlphaFold.
Ki jan nou fè konnen yo te "rezoud" devinèt prediksyon estriktirèl la? An 1994, yo te etabli konpetisyon Evalyasyon Kritik Prediksyon Estrikti (CASP), ki reyini chak dezan pou swiv pwogrè prediksyon estriktirèl la. Chèchè yo pral pataje sekans 1D pwoteyin ki gen estrikti yo te fèk rezoud, men ki gen rezilta yo poko pibliye. Prediktè a predi estrikti twa dimansyon an lè l sèvi avèk sekans 1D sa a, epi evalyatè a jije poukont li kalite rezilta prevwa yo lè li konpare yo ak estrikti twa dimansyon ke eksperimantal la bay la (bay sèlman evalyatè a). CASP fè revizyon avèg reyèl epi anrejistre so pèfòmans peryodik ki asosye ak inovasyon metodolojik. Nan 14yèm Konferans CASP an 2020, rezilta prediksyon AlphaFold yo te montre yon so pèfòmans tèlman fò ke òganizatè yo te anonse ke pwoblèm prediksyon estrikti 3D a te rezoud: presizyon pifò prediksyon yo te pre ak presizyon mezi eksperimantal yo.
Siyifikasyon jeneral la se ke travay Hassabis ak Jumper a demontre yon fason konvenkan kijan IA-ML te kapab transfòme syans. Rechèch li yo montre ke IA-ML ka bati ipotèz syantifik konplèks apati plizyè sous done, ke mekanis atansyon (menm jan ak sa yo ki nan ChatGPT) ka dekouvri depandans ak korelasyon kle nan sous done yo, epi ke IA-ML ka jije pwòp tèt li sou kalite rezilta li yo. IA-ML esansyèlman se fè syans.
Dat piblikasyon: 23 septanm 2023