nouvèl

Kacheksi se yon maladi sistemik ki karakterize pa pèdi pwa, atrofi nan misk ak tisi adipe, ak enflamasyon sistemik. Kacheksi se youn nan prensipal konplikasyon ak kòz lanmò nan pasyan kansè yo. Yo estime ke ensidans kacheksi nan pasyan kansè yo ka rive nan 25% a 70%, epi anviwon 9 milyon moun atravè lemond soufri kacheksi chak ane, 80% ladan yo espere mouri nan yon ane apre dyagnostik la. Anplis de sa, kacheksi afekte kalite lavi pasyan an (QOL) anpil epi li agrave toksisite ki gen rapò ak tretman an.

Entèvansyon efikas nan kacheksi gen yon gwo enpòtans pou amelyore kalite lavi ak pronostik pasyan kansè yo. Sepandan, malgre kèk pwogrè nan etid mekanis patofizyolojik kacheksi yo, anpil medikaman ki devlope ki baze sou mekanis posib yo sèlman pasyèlman efikas oswa pa efikas. Kounye a, pa gen okenn tretman efikas ki apwouve pa Administrasyon Manje ak Medikaman Etazini (FDA).

Kacheksi (sendwòm gaspiyaj) trè komen nan pasyan ki gen plizyè kalite kansè, souvan sa lakòz pèt pwa, gaspiyaj nan misk, diminisyon nan kalite lavi, pwoblèm fonksyon, ak siviv ki pi kout. Selon estanda entènasyonalman dakò yo, sendwòm miltifaktoryèl sa a defini kòm yon endis mas kòporèl (IMC, pwa [kg] divize pa wotè [m] kare) ki mwens pase 20 oubyen, nan pasyan ki gen sarkopeni, yon pèt pwa ki plis pase 5% nan sis mwa, oubyen yon pèt pwa ki plis pase 2%. Kounye a, pa gen okenn medikaman ki apwouve Ozetazini ak an Ewòp espesyalman pou tretman kacheksi kansè, sa ki lakòz opsyon tretman limite.
Gid resan yo ki rekòmande olanzapin dòz ki ba pou amelyore apeti ak pwa nan pasyan ki gen kansè avanse yo baze an gwo pati sou rezilta yon etid nan yon sèl sant. Anplis de sa, itilizasyon kout tèm analog pwojestewòn oswa glikokortikoyid yo ka bay benefis limite, men gen yon risk pou efè segondè negatif (tankou itilizasyon pwojestewòn ki asosye ak evènman tronboanbolik). Esè klinik lòt dwòg yo pa montre ase efikasite pou jwenn apwobasyon regilasyon. Malgre ke anamorin (yon vèsyon oral nan peptid ki libere òmòn kwasans) te apwouve nan Japon pou tretman kacheksi kansè, dwòg la sèlman ogmante konpozisyon kò a nan yon sèten mezi, li pa amelyore fòs priz, epi finalman li pa te apwouve pa Administrasyon Manje ak Medikaman Etazini (FDA). Gen yon bezwen ijan pou tretman ki an sekirite, efikas ak siblé pou kacheksi kansè.
Faktè diferansyasyon kwasans 15 (GDF-15) se yon sitokin pwovoke pa estrès ki mare ak pwoteyin alfa ki sanble ak reseptè fanmi faktè newotwofik ki sòti nan gli (GFRAL) nan sèvo a nan pati posterior. Yo idantifye chemen GDF-15-GFRAL la kòm yon regilatè prensipal anoreksi ak regilasyon pwa, epi li jwe yon wòl nan patogenez kacheksi. Nan modèl bèt, GDF-15 ka pwovoke kacheksi, epi anpèchman GDF-15 ka soulaje sentòm sa a. Anplis de sa, nivo GDF-15 ki wo nan pasyan kansè yo asosye avèk yon diminisyon nan pwa kò ak mas misk skelèt, yon diminisyon nan fòs, ak yon siviv ki pi kout, sa ki souliye valè GDF-15 kòm yon sib terapetik potansyèl.
ponsegromab (PF-06946860) se yon antikò monoklonal imanize trè selektif ki kapab lye ak GDF-15 ki sikile nan san an, kidonk li anpeche entèraksyon li ak reseptè GFRAL la. Nan yon ti esè faz 1b ouvè, 10 pasyan ki gen kacheksi kansè ak nivo GDF-15 ki sikile nan san an te resevwa tretman ak ponsegromab epi yo te montre amelyorasyon nan pwa, apeti, ak aktivite fizik, pandan ke nivo GDF-15 nan sewòm yo te anpeche epi evènman negatif yo te ba. Baze sou sa, nou te fè yon esè klinik Faz 2 pou evalye sekirite ak efikasite ponsegromab nan pasyan ki gen kacheksi kansè ak nivo GDF-15 ki sikile nan san an ki wo, konpare ak plasebo, pou teste ipotèz ke GDF-15 se prensipal patogenez maladi a.
Etid la te gen ladan pasyan adilt ki gen kacheksi ki asosye avèk kansè (kansè nan poumon ki pa ti selil, kansè nan pankreyas, oswa kansè kolorektal) ki gen yon nivo GDF-15 nan sewòm omwen 1500 pg/ml, yon nòt kondisyon fizik Eastern Tumor Consortium (ECOG) ≤3, epi yon esperans lavi omwen 4 mwa.
Pasyan ki te enskri yo te asiyen owaza pou resevwa 3 dòz ponsegromab 100 mg, 200 mg, oswa 400 mg, oswa plasebo, soukutane chak 4 semèn nan yon rapò 1:1:1. Objektif prensipal la se te chanjman nan pwa kò a parapò ak nivo debaz la nan 12 semèn. Objektif segondè kle a se te chanjman nan nòt anoreksi-kacheksi Sou-Echèl (FAACT-ACS) parapò ak nivo debaz la, yon evalyasyon fonksyon terapetik pou anoreksi-kacheksi. Lòt objektif segondè yo te gen ladan nòt jounal sentòm kacheksi ki asosye ak kansè, chanjman debaz nan aktivite fizik ak objektif mach yo mezire lè l sèvi avèk aparèy sante dijital pòtab. Yo espesifye davans egzijans tan minimòm pou mete a. Evalyasyon sekirite a te gen ladan kantite evènman negatif pandan tretman an, rezilta tès laboratwa, siy vital, ak elektwokadyogram. Objektif eksploratwa yo te gen ladan chanjman debaz nan endèks misk skelèt lonbè (zòn misk skelèt divize pa wotè kare) ki asosye ak misk skelèt sistemik.

Yo te plase owaza yon total 187 pasyan pou resevwa ponsegromab 100 mg (46 pasyan), 200 mg (46 pasyan), 400 mg (50 pasyan), oubyen plasebo (45 pasyan). Swasanndis kat (40 pousan) te gen kansè nan poumon ki pa ti selil, 59 (32 pousan) te gen kansè nan pankreyas, epi 54 (29 pousan) te gen kansè kolorektal.
Diferans ki genyen ant gwoup 100 mg, 200 mg, ak 400 mg yo ak plasebo a te 1.22 kg, 1.92 kg, ak 2.81 kg respektivman.

Figi a montre pwen final prensipal la (chanjman nan pwa kò a soti nan kòmansman rive nan 12 semèn) pou pasyan ki gen kacheksi kansè nan gwoup ponsegromab ak plasebo a. Apre ajisteman pou risk konpetitif lanmò a ak lòt evènman konkouran, tankou entèripsyon tretman an, pwen final prensipal la te analize pa yon modèl Emax stratifye lè l sèvi avèk rezilta semèn 12 ki soti nan yon analiz longitudinal jwenti Bayesian (agoch). Pwen final prensipal yo te analize tou nan yon fason menm jan an, lè l sèvi avèk sib estime pou tretman aktyèl la, kote obsèvasyon apre tout evènman konkouran yo te koupe (figi adwat). Entèval konfyans (endike nan atik la)

Efè 400 mg ponsegromab sou pwa kò a te konsistan nan tout gwo sougwoup predefini yo, ki gen ladan kalite kansè, katil nivo GDF-15 nan sewòm, ekspozisyon chimyoterapi ki baze sou platinum, BMI, ak enflamasyon sistemik debaz la. Chanjman pwa a te konsistan avèk inibisyon GDF-15 nan 12 semèn.

Seleksyon sougwoup kle yo te baze sou yon analiz longitudinal jwenti Bayesian post-hoc, ki te fèt apre ajisteman pou risk konpetitif lanmò a ki baze sou sib estime estrateji tretman an. Entèval konfyans yo pa ta dwe itilize kòm yon ranplasman pou tès ipotèz san plizyè ajisteman. BMI reprezante endis mas kòporèl, CRP reprezante pwoteyin C-reyaktif, epi GDF-15 reprezante faktè diferansyasyon kwasans 15.
Nan kòmansman etid la, yon pi gwo pwopòsyon pasyan nan gwoup ponsegromab 200 mg la pa t rapòte okenn diminisyon nan apeti; Konpare ak plasebo, pasyan nan gwoup ponsegromab 100 mg ak 400 mg yo te rapòte yon amelyorasyon nan apeti depi kòmansman etid la nan 12 semèn, ak yon ogmantasyon nan nòt FAACT-ACS yo de 4.12 ak 4.5077, respektivman. Pa te gen okenn diferans siyifikatif nan nòt FAACT-ACS yo ant gwoup 200 mg la ak gwoup plasebo a.
Akòz tan pou mete aparèy la espesifye alavans ak pwoblèm ak aparèy la, 59 ak 68 pasyan, respektivman, te bay done sou chanjman nan aktivite fizik ak nan pwen final mach la parapò ak kòmansman an. Pami pasyan sa yo, konpare ak gwoup plasebo a, pasyan ki nan gwoup 400 mg la te gen yon ogmantasyon nan aktivite jeneral nan 12 semèn, ak yon ogmantasyon de 72 minit aktivite fizik ki pa sedantè pa jou. Anplis de sa, gwoup 400 mg la te gen yon ogmantasyon tou nan endèks misk skelèt lonbè nan 12yèm semèn nan.
Ensidans evènman negatif yo te 70% nan gwoup ponsegromab la, konpare ak 80% nan gwoup plasebo a, epi li te rive nan 90% pasyan ki t ap resevwa terapi sistemik kont kansè an menm tan. Ensidans kè plen ak vomisman an te pi ba nan gwoup ponsegromab la.